Les cytochromes P-450

Pour être éliminé de l'organisme par les urines, un médicament doit être hydrosoluble (soluble dans l'eau). Dans ce but, plusieurs médicaments lipophiles (qui ont de l'affinité pour les graisses) vont subir une transformation métabolique qui va les convertir en produits hydrosolubles appelés métabolites. Cette transformation, appelée
biotransformation, est faite par le foie et implique des enzymes nommées cytochromes P-450 (CYP-450). Les métabolites formés peuvent être pharmacologiquement actifs ou inactifs.

Les CYP-450 forment une superfamille d'enzymes. Ils sont classés en familles, sous-familles, etc. Cependant, seules une douzaine de CYP-450 métabolisent les médicaments chez l'homme et principalement six d'entre eux sont impliqués dans la quasi-totalité des transformations. Ce sont
les CYP-450 1A2, 3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 2E1. Un grand nombre d'interactions médicamenteuses peuvent se produire à ce niveau.

Certains CYP-450 sont dépendants de notre hérédité. Ceci explique que tous les individus ne métabolisent pas tous les médicaments de la même manière. Ainsi par exemple, certaines personnes ressentent beaucoup plus que d'autres des effets de somnolence avec le dextrométhorphane.

Ce qui va particulièrement compliquer les prédictions en matière d'interactions médicamenteuses, c'est qu'un médicament ou un de ses métabolites peut être trois choses différentes pour un CYP-450 : un substrat, un inducteur ou un inhibiteur.

1. Les substrats
Un médicament est un substrat d'un CYP-450 lorsqu'il utilise cet enzyme pour être métabolisé. Ainsi, la codéine est un substrat pour le CYP-450 2D6, puisqu’elle est métabolisée en morphine par celui-ci et produit ainsi sont effet analgésique.
Il peut arriver que 2 médicaments, ou toute autre substance (aliment), entrent en compétition pour le même CYP-450. Celui ayant la plus grande affinité gagnera et l'autre verra son métabolisme réduit. Par exemple, la paroxétine (DEROXAT°) a une plus grande affinité pour
le CYP-450 2D6 que la codéine. Ainsi, lors de prise concomitante, la codéine aura un effet analgésique moins grand, étant moins métabolisée en morphine.

2. Les inhibiteurs
Un médicament est un inhibiteur de CYP-450 lorsqu'il bloque le travail que doit effectuer un cytochrome pour éliminer un médicament de l'organisme. Par exemple, l'érythromycine, la clarithromycine, le kétoconazol per os et le jus de pamplemousse, sont des puissants inhibiteurs du CYP-450 3A4.
Ces substances peuvent bloquer le métabolisme de médicaments comme la simvastatine qui est un substrat du CYP-450 3A4. Cette association provoque une augmentation des concentrations sanguines de la simvastatine et donc une augmentation des risques d'effets secondaires tels que myopathie ou rhabdomyolyse.

3. Les inducteurs
Un médicament inducteur fait le contraire d'un médicament inhibiteur : il provoque une augmentation du travail métabolique des CYP-450. Le phénomène d'induction est moins fréquent que celui d'inhibition.
Ainsi, par exemple, le millepertuis et certains anticonvulsivants (barbituriques, TEGRETOL°) sont des inducteurs du CYP-450 3A4 avec pour conséquence un abaissement des concentrations sanguines, entre autres, de la ciclosporine, de l'indanavir ou des contraceptifs oraux en cas de traitement associé. Un autre exemple est la fumée de cigarette.
Sans être un médicament, celle-ci induit le métabolisme de certains médicaments tels que ZYPREXA° ou LEPONEX°.

Conclusion
Ce bref aperçu des interactions médicamenteuses, pouvant intervenir en raison de la biotransformation des médicaments par les CYP-450, nous laisse entrevoir la complexité du problème. Il est bien évidemment impossible de tout connaître de tête. Toutefois, une meilleure connaissance du phénomène permet de mieux comprendre nombre d'interactions fréquemment rencontrées.
Il est également évident que plus un malade reçoit de médicaments, plus le risque d'interactions augmente. La détection de celles-ci est surtout très importante en présence de médicaments à marge
thérapeutique étroite :�� anticoagulants oraux
�� cytostatiques
�� digoxine
�� phénytoine
�� immunosuppresseurs
�� antidiabétiques
�� lithium
�� aminoglycosides
�� etc

et pour tous les médicaments pouvant entraîner un effet indésirable sévère :
�� torsades de pointe (cisapride)
�� rhabdomyolyse (statines)
�� etc

Dans tous les cas, le signalement au pharmacien des interactions détectées par les systèmes informatiques ainsi que la surveillance des patients reste essentielle.


Ptit lien en cas de trou de mémoire :
http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm